Como uno de los jugadores más fuertes de Estados Unidos, Donald Byrne sin duda habría merecido hacerse famoso por sus victorias. Sin embargo, su nombre está especialmente asociado a una derrota: la que sufrió ante el entonces Bobby Fischer, de 13 años, en el Memorial Rosenwald de 1956 en Nueva York. La partida pasó a la historia del ajedrez como la «partida del siglo».

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Incluso el perdedor de una partida brillante desempeña siempre un papel importante en la creación de una obra maestra. Donald Byrne no abandonó al reconocer su derrota inevitable, sino que continuó jugando hasta el jaque mate, para honrar a su joven rival, que en aquel momento era completamente desconocido.
Byrne también perdió la mayoría de sus otras partidas contra Fischer. No obstante, al menos una partida de blitz en la que superó al excampeón mundial ha quedado registrada.
Donald Byrne nació el 12 de junio de 1930 en Nueva York y era dos años menor que su hermano Robert Byrne, quien más tarde sería durante muchos años columnista de ajedrez en The New York Times. Mientras Robert Byrne se convirtió en gran maestro, Donald Byrne tuvo que conformarse con el título de maestro internacional, que obtuvo en 1962.
Los hermanos Byrne asistían con regularidad al Hawthorne Chess Club, fundado por John W. Collins. Collins no era un jugador especialmente fuerte, pero se dedicaba a apoyar a los jóvenes talentos en Nueva York, especialmente en Brooklyn. Bobby Fischer y William Lombardy también frecuentaban el club de Collins.
Robert y Donald Byrne también jugaban con frecuencia al tenis en Central Park y, de camino de regreso, pasaban por las mesas de ajedrez situadas en los bordes del parque. Los habituales, jugadores bastante fuertes, pensaban que tendrían una tarea fácil frente a los jóvenes tenistas vestidos de blanco, pero se sorprendían al no tener ninguna oportunidad en las partidas, jugadas con dinero de por medio.
Donald Byrne fue uno de estos talentos y, con tan solo 16 años, se clasificó para la final del Campeonato de Estados Unidos. Terminó octavo, dos puestos por detrás de su hermano.
Una partida contra la representante del equipo nacional estadounidense y mecenas de las artes Jacqueline Piatigorsky:
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Entre 1947 y 1951, la Mega Database contiene una sola partida de Donald Byrne, procedente de un encuentro por equipos contra Argentina. Evidentemente, durante este periodo Byrne se centró por completo en sus estudios de literatura inglesa. Obtuvo una licenciatura en Yale University y un máster en la University of Michigan.
Tras una pausa en su participación en torneos, ganó el US Open en 1953. En ese momento, tenía el segundo mejor rating de Estados Unidos, por detrás de Samuel Reshevsky. Al año siguiente, en un encuentro entre Estados Unidos y la URSS, derrotó a Yuri Averbakh por 3–1 (tres victorias y una derrota). Aparte de él, solo Larry Evans logró ganar su enfrentamiento, frente a Mark Taimanov. En los demás tableros —el match se disputó a ocho tableros— los jugadores soviéticos se impusieron. En la revancha, jugada en 1955 en Moscú, Donald Byrne perdió por 1–3 contra Efim Geller.
Tras completar sus estudios, Donald Byrne comenzó a enseñar en Valparaiso University y posteriormente en Olivet College. En 1961, se convirtió en profesor asistente de inglés en la University of Pennsylvania y también asumió el entrenamiento del equipo de ajedrez de la universidad. En la University of Pennsylvania era ampliamente conocido entre los estudiantes por usar un sombrero Stetson de ala ancha.
Donald Byrne disputó posteriormente pocos torneos individuales.
Formó parte del equipo de Estados Unidos en las Olimpiadas de Ajedrez de 1962, 1964 y 1968. En un total de 34 partidas en estas Olimpiadas, sumó 25 puntos. En 1962, Byrne fue el segundo mejor jugador en el primer tablero de reserva, y en 1968 el tercero en el segundo tablero de reserva.
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En las Olimpiadas de Ajedrez de 1970 y 1972, Donald Byrne ejerció como capitán del equipo estadounidense. De su viaje a la Olimpiada de Varna 1962, Byrne relató la siguiente anécdota. El equipo estadounidense aterrizó en Europa Central (presumiblemente Alemania Occidental) y continuó hacia Bulgaria en tren. En la frontera, soldados búlgaros subieron al tren para revisar a los pasajeros. En el compartimento del equipo estadounidense se encontraba Bobby Fischer, de 19 años, quien cerró la puerta a los soldados diciendo: «No permitiré que este comunista me toque». Los demás jugadores estadounidenses se alarmaron y abrieron rápidamente la puerta, explicando que el joven de su grupo era algo excéntrico.
Donald Byrne padecía lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune que ataca los órganos. A partir de 1971, se sometió regularmente a diálisis, aunque esto solo pudo ralentizar la progresión de la enfermedad.
Donald Byrne falleció el 8 de abril de 1976 en el Hospital de la University of Pennsylvania en Filadelfia como consecuencia de su enfermedad. Tenía apenas 45 años.
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